Harvard, Gatra.com -- Obat untuk diabetes, peradangan, alkoholisme - dan bahkan untuk mengobati radang sendi pada anjing - juga dapat membunuh sel kanker di laboratorium, menurut sebuah studi oleh para ilmuwan di Broad Institute of MIT dan Harvard dan Dana-Farber Cancer Institute. Para peneliti menganalisis secara sistematis ribuan senyawa obat yang sudah dikembangkan dan menemukan hampir 50 senyawa yang sebelumnya tidak dikenal sebagai aktivitas anti kanker.
Temuan mengejutkan, yang juga mengungkapkan mekanisme dan target obat baru, menyarankan cara yang mungkin untuk mempercepat pengembangan obat kanker baru atau menggunakan kembali obat yang ada untuk mengobati kanker. "Kami pikir kami akan beruntung jika kami menemukan senyawa tunggal dengan sifat anti-kanker, tetapi kami terkejut menemukan begitu banyak," kata Todd Golub, profesor pediatri di Harvard Medical School.
Karya baru ini muncul dalam jurnal Nature Cancer. Ini adalah penelitian terbesar yang belum menggunakan Broad's Drug Repurposing Hub, sebuah koleksi yang saat ini terdiri lebih dari 6.000 obat dan senyawa yang sudah disetujui FDA atau telah terbukti aman dalam uji klinis (pada saat penelitian, Hub mengandung 4.518 obat). Studi ini juga menandai pertama kali para peneliti memeriksa seluruh koleksi obat yang sebagian besar non-kanker untuk kemampuan anti-kanker mereka.
Secara historis, para ilmuwan telah menemukan kegunaan baru untuk beberapa obat yang ada, seperti penemuan manfaat aspirin untuk obat jantung. "Kami menciptakan pusat repurposing untuk memungkinkan para peneliti membuat jenis penemuan kebetulan ini dengan cara yang lebih disengaja," kata penulis utama studi Steven Corsello, seorang ahli onkologi di Dana-Farber.
Para peneliti menguji semua senyawa di Drug Repurposing Hub pada 578 garis sel kanker manusia dari Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Menggunakan metode barcode molekul yang dikenal sebagai PRISM, yang dikembangkan di laboratorium Golub, para peneliti menandai setiap garis sel dengan barcode DNA, memungkinkan mereka untuk menyatukan beberapa garis sel bersama-sama di setiap sajian dan lebih cepat melakukan percobaan yang lebih besar. Tim kemudian mengekspos masing-masing kumpulan sel barcode ke satu senyawa dari perpustakaan repurposing, dan mengukur tingkat kelangsungan hidup sel-sel kanker.
Mereka menemukan hampir 50 obat non-kanker - termasuk yang awalnya dikembangkan untuk menurunkan kolesterol atau mengurangi peradangan - yang membunuh beberapa sel kanker sementara meninggalkan yang lain sendirian.
Beberapa senyawa membunuh sel kanker dengan cara yang tidak terduga. "Sebagian besar obat kanker yang ada bekerja dengan memblokir protein, tetapi kami menemukan bahwa senyawa dapat bertindak melalui mekanisme lain," kata Corsello. Beberapa dari empat lusin obat yang dia dan rekannya identifikasi nampak bertindak bukan dengan menghambat protein tetapi dengan mengaktifkan protein atau menstabilkan interaksi protein-protein.
Sebagai contoh, tim menemukan bahwa hampir selusin obat non-onkologi membunuh sel kanker yang mengekspresikan protein yang disebut PDE3A dengan menstabilkan interaksi antara PDE3A dan protein lain yang disebut SLFN12 - mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui untuk beberapa obat ini. Mekanisme obat yang tidak terduga ini lebih mudah ditemukan dengan menggunakan pendekatan berbasis sel studi, yang mengukur kelangsungan hidup sel, daripada melalui metode skrining tinggi berbasis non-sel, kata Corsello.
Sebagian besar obat non-onkologi yang membunuh sel kanker dalam penelitian ini melakukannya dengan berinteraksi dengan target molekul yang sebelumnya tidak dikenal. Sebagai contoh, obat antiinflamasi tepoxalin, yang awalnya dikembangkan untuk digunakan pada manusia tetapi disetujui untuk mengobati osteoartritis pada anjing, membunuh sel kanker dengan mengenai target yang tidak diketahui dalam sel yang mengekspres protein MDR1, yang umumnya mendorong resistensi terhadap obat kemoterapi.
Para peneliti juga dapat memprediksi apakah obat tertentu dapat membunuh setiap garis sel dengan melihat fitur genom garis sel, seperti tingkat mutasi dan metilasi, yang termasuk dalam database CCLE. Ini menunjukkan bahwa fitur-fitur ini suatu hari dapat digunakan sebagai biomarker untuk mengidentifikasi pasien yang kemungkinan besar akan mendapat manfaat dari obat-obatan tertentu.
Misalnya, obat ketergantungan alkohol disulfiram (Antabuse) membunuh garis sel yang membawa mutasi yang menyebabkan penipisan protein metallothionein. Senyawa yang mengandung vanadium, awalnya dikembangkan untuk mengobati diabetes, membunuh sel-sel kanker yang mengekspresikan transporter sulfat SLC26A2. "Fitur genomik memberi kami beberapa hipotesis awal tentang bagaimana obat itu dapat bertindak, yang kemudian dapat kita ambil kembali untuk dipelajari di laboratorium," kata Corsello.
